|
Prima pagina |
|
Rezumatul proiectului |
|
Obiective si rezultate |
|
Consortiu |
|
Responsabilitati |
|
Link-uri. Manifestari |
|
Rezumatul etapei I |
|
Rezumatul etapei II |
|
Rezumatul etapei III |
|
Rezumatul etapei III |
|
Faza de executie III si-a propus elaborarea unui model de evaluare in vitro a profilelor de dizolvare pentru substante medicamentoase din grupa II a Sistemului de Clasificare Biofarmaceutica (meloxicam, piroxicam, tenoxicam, glibenclamid, indapamid, nimesulid), in medii relevante pentru compozitia continutului segmentului intestinal. Simularea efectelor componentelor alimentare asupra dizolvarii la nivel gastro-intestinal impune astfel necesitatea dezvoltarii unor teste in-vitro care simuleaza atat conditii fed (pe mancate) cat si fast (a jeun, pe nemancate). Marea majoritate a cercetarilor au vizat simularea conditiilor din regiunea superioara a intestinului subtire, segment in care diferentele fiziologice dintre cele doua conditii sunt majore. In acelasi timp, la acest nivel este localizat procesul de dizolvare a substantelor din formele farmaceutice cu cedare imediata, fiind urmat de absorbtia prin mucoasa intestinala. Mediile fiziologice simulate au fost dezvoltate de grupul condus de Dressman J. (1998, 2000) in intentia de a oferi testelor de dizolvare un plus de relevanta biologica, in special in cazul substantelor greu solubile. Utilizarea tensioactivilor de sinteza, cu caracter cationic, anionic sau non-ionic are o corespondenta in secretia endogena de saruri ale acizilor biliari, insa nu mimeaza complexitatea biologica a continului luminal intestinal. A fost necesara modificarea calitativa si cantitativa, prin incorporarea a doua componente majore cu impact deosebit asupra dizolvarii in-vivo: saruri biliare si fosfolipide (lecitina). Impreuna favorizeaza umectarea particulelor de substanta medicamentoasa si dizolvarea acestora. Taurocolatul de sodiu a fost selectat ca fiind sarea unuia dintre cei mai reprezentativi si predominant cantitativ acid in compozitia secretiei biliare. Acest conjugat al taurinei este caracterizat de o valoare foarte mica a pKa, ceea ce face putin probabila precipitarea sa in intervalul larg de pH care caracterizeaza regiunile proximale ale intestinului subtire (4-7). Concentratia biorelevanta se situeaza intre 3 si 5 mM, iar cantitatea de lecitina este aleasa in proportie de 1:4 fata de cea a sarii de sodiu a acidului biliar (in-vivo raportul este de 1:2 pana la 1:5). S-a utilizat un tampon fosfat pentru simularea pH-ului, intrucat tamponul bicarbonat prezent in-vivo determina conditii instabile si variatii prin pierdere de componente sub agitare, la 37°C. Etapa a avut ca obiectiv evaluarea unor forme farmaceutice solide cu administrare orala si cedare imediata continand oxicami (meloxicam, piroxicam, tenoxicam) si sulfonamide (glibenclamid, indapamid, nimesulid), prin utilizarea aparatului USP 2 si a vaselor de tip PeakTM, Vankel Technologies. Acestea din urma reprezinta variatii necompendiale ale vaselor clasice de dizolvare. Au fost utilizate diferite medii fiziologice simulate, relevante pentru conditiile intestinale (regiune considerata ca fiind sediul major al absorbtiei), a jeun si pe mancate. Datele experimentale au fost interpretate din perspectiva influentei factorilor de formulare asupra profilului de dizolvare pentru o substanta greu solubila. Trebuie mentionata in acest context noua metodologie de dizolvare dezvoltata in cadrul acestei etape. Astfel, argumentul major in inlocuirea tensioactivilor endogeni cu cei sintetici (cationici, anionici sau nonionici) este acela legat de cost, nu de relevanta biologica, mecanismul de solubilizare fiind net diferit. Totodata, rolul lecitinei in formarea micelelor este anulat. De altfel, acceptarea din partea autoritatilor de reglementare in domeniul medicamentului a acestei substitutii a vizat initial controlul calitatii, si nu a profilului de cedare corelat cu performantele in-vivo. Din punctul de vedere al producatorilor de medicamente, acest fapt a fost speculat in sensul utilizarii unor cantitati foarte mari de tensioactivi sintetic, uneori dublate de valori de pH peste limita fiziologica superioara. Au rezultat numeroase rapoarte de non-corelare in-vitro in-vivo, cu respingerea interschimbarii produselor farmaceutice pe baza unei similaritati de cedare in vitro fortate. Au fost implementate metode de preparare a mediilor intestinale simulate, modificate si adaptate in concordanta cu cerintele autoritatilor de reglementare in domeniu. Au fost dezvoltate modele experimentale de cedare in vitro pentru sulfonamide, in medii pseudo-fiziologice, cu putere predictiva asupra performatelor in vivo ale preparatelor farmaceutice orale, cu cedare imediata. A fost dezvoltata o noua metodologie de dizolvare, prin combinarea vaselor de dizolvare de tip PeakTM, Vankel Technologies, si reducerea considerabila, la o treime, a continutului de tensioactivi endogeni (mai putin accesibili pentru industrie datorita pretului ridicat si dificultatilor ulterioare de preparare a mediilor si puternicelor interferente cu substantele de dozat).
Indicatori de performanta
Număr de articole publicate în urma proiectelor, din care: a) în reviste indexate ISI : 2
Flavian Ștefan Rădulescu, Ion-Bogdan Dumitrescu,Dalia Simona Miron, Dumitru Lupuleasa, Adrian Andrieș, Doina Drăgănescu, The in vitro release profiles of nimesulide from oral solid dosage forms, in compendial and modified physiological media, Farmacia 2010;58(4):502-508.
Dalia Simona Miron, Flavian Stefan Radulescu, Victor A.Voicu, Dumitru Lupuleasa, Iustina Sacuiu, Diffusional and rheological evaluations as valuable quality control and in vivo performance prognostic tools for topical drug products, Farmacia 2010;58(4):485-493.
b) în reviste indexate în alte baze de date internaționale recunoscute: 1
Cornelia Enăchescu, Denis Enăchescu, Dalia Miron, Flavian Radulescu, Cluster analysis for testing similarity of drug dissolution profiles, Analele Universitatii Bucuresti, seria Informatica, Anul LVIII-2010:174-182.
Număr de studii de necesitate publică din care:
a) de interes național:3
Studii de dizolvare a substantelor greu solubile ( in trei medii fiziologice simulate; posibila utilizare ca proceduri de screening (control de calitate cu relevanta biologica) in faza de dezvoltare a formelor farmaceutice solide cu administrare orala.
Sistem pseudo-compendial de difuzie, cu posibila utilizare ca proceduri de screening (control de calitate) in faza de dezvoltare a formelor farmaceutice semisolide cu administrare locala.
Formularea substantelor greu solubile din grupa anti-inflamatoarelor nesteroidiene de tip oxicami sub forma de geluri-emulsie si evaluarea comparativa a profilelor de difuzie, utilizand ca referinta un produs neinregistrat la autoritatea nationala de reglementare in domeniu (dar inregistrat la nivel EMEA).
Numar de cereri de brevete nationale depuse: 1. Cerere inregistrare brevet nr.A/00976 din 14.10.2010. Forme farmaceutice semisolide cu administrare locala de tip gel-emulsie conținând oxicami.
Numar de cereri de brevete internationale depuse: 0. |
