Rezumatul etapei II

Activitate II.1 - Evaluarea in vitro a formelor farmaceutice existente conform specificatiilor compendiale / Evaluarea in vitro a oxicamilor. Diseminare

Din analiza comparativa a profilelor de cedare a oxicamilor in mediu de dizolvare tampon acetat, pH = 4.5  se observa ca procentul maxim de substanta dizolvata nu depaseste 50% pentru nici unul dintre compusi, ceea ce sustine ideea ca un astfel de mediu nu ar putea fi considerat potrivit pentru un test de dizolvare in industrie. Totusi este de remarcat ca mediul tampon acetat pH = 4.5 este discriminatoriu pentru oxicami, profilele de dizolvare nefiind similare.

Figura 6.1 Profilele de cedare pentru  oxicami, intr-un mediu de dizolvare cu  pH = 4.5

Din analiza comparativa a profilelor de cedare a oxicamilor in mediu de dizolvare tampon fosfat, pH = 6.8  se observa ca procentul maxim de substanta dizolvata tinde spre 95% pentru toti compusii analizati. Mediul tampon fosfat, pH= 6.8, pare sa fie cel mai potrivit si relevant atat din punct de vedere al industriei  cat si fiziologic. S-au obtinut profile similare pentru cei 3 compusi, dar nu complet superpozabile. Numarul mare de puncte de prelevare a permis descrierea unor profile de cedare.

Figura 6.2 Profilele de cedare pentru  oxicami, intr-un mediu de dizolvare cu  pH = 6.8

Din analiza comparativa a profilelor de cedare a oxicamilor in mediu de dizolvare tampon fosfat, pH = 7.2  se observa ca procentul maxim de substanta dizolvata tinde spre 100% pentru toti  compusii studiati. Pentru tenoxicam si piroxicam s-au inregistrat valori mari  pentru procentul de substanta dizolvata inca de la primul punct de prelevare, profilele de dizolvare sunt similare, dar nu se inregistreaza diferente semnificative pe tot traseul. In cazul meloxicamului testul de dizolvare pare sa fie la fel de potrivit ca si cel realizat la pH = 6.8.

Figura 6.3 Profilele de cedare pentru  oxicami, intr-un mediu de dizolvare cu  pH = 7.2

Activitate II.2 - Evaluarea in vitro a formelor farmaceutice existente conform specificatiilor compendiale / Evaluarea in vitro a sulfonamidelor.

În primul rând, rezultatele experimentale indica faptul ca nici unul dintre testele implementate nu ar putea fi utilizat ca procedura de control al calitaţii pentru forme farmaceutice solide conţinând nimesulid. Procentele de dizolvare dupa 60 de minute în cazul mediilor compendiale, respectiv 90 de minute în cazul mediilor simulate nu depaşesc 25% din doza nominala de 100 mg nimesulid per comprimat cu cedare imediata.

Urmatoarea zona este reprezentata de mediile compendiale tampon fosfat 100 mM, cu pH de 6.8, respectiv 7.2. Se remarca o creştere a procentului de dizolvare cu o unitate, pentru 0.4 unitaţi de pH, în domenii relevante pentru condiţiile, dar nu şi pentru compoziţia mediilor fiziologice.

Figura 6.4 Profilele de cedare pentru sulfonamide, intr-un mediu de dizolvare cu  pH = 4.5

Figura 6.5 Profilele de cedare pentru sulfonamide, intr-un mediu de dizolvare cu  pH = 6.8

Nimesulidul este, alaturi de numeroase alte substanţe medicamentoase, subiectul unor intense discuţii în lumea farmaceutica, care subliniaza lipsa de predictivitate a testelor in-vitro care utilizeaza atât cantitaţi mari de tensioactiv sintetic cât şi pH-uri nefiziologice, mai mari de 8.

Chiar în lipsa de utilitate ca test de control al calitaţii, testele de dizolvare utilizând medii fiziologice simulate pot releva diferenţele manifestate in-vivo între formulari, tocmai datorita caracterului lor discriminatoriu.

Figura 6.6 Profilele de cedare pentru sulfonamide, intr-un mediu de dizolvare cu pH = 7.2

Activitate II.3 - Analiza comparata a variabilitatii datelor de cedare in vitro si evaluarea impactului asupra cedarii in vivo / Analiza comparata a variabilitatii datelor de cedare in vitro.

Profilele curbelor de dizolvare au fost comparate în cadrul aceluiaşi medicament (câte 18 curbe, excepţie glibenclamid-ul unde masuratorile pentru mediu cu pH=4.5 lipsind nu au fost decât 12 curbe) şi pe grupe de tablete (adica 54 de curbe pentru oxicami şi 48 pentru sulfonamide).

Prelucrarile prezentate au fost efectuate cu pachetul de programe STATISTICA ver. 8. Metodologia prelucrarilor pentru fiecare tip de tableta a fost urmatoarea:

au fost trasate profilele (interpolate liniar) curbelor de dizolvare pentru fiecare mediu şi vas;

a fost efectuata o analiza în componente principale, ACP, pentru a se obţine planul factorial principal şi proiecţia profilelor în acest plan;

a fost efectuata o clasificare neierarhica pentru a se obţine clusterele formate de profilele de dizolvare şi a se vizualiza profilele medie ale clusterelor obţinute;

a fost efectuata o clasificare ierarhica pentru a se obţine arborele de clasificare binara.

Metodologia prezentata a fost aplicata şi grupurilor de tablete (oxicami, respectiv sulfonamide). În final, pentru fiecare grup de tablete au fost evaluaţi indicii f₁ şi f₂.

Rezultatele obţinute cu tehnicile de analiza statistica multivariata sunt bine corelate cu indicii f₁ şi f₂ dar evidenţiaza mult mai bine similaritatea şi variabilitatea profilelor de dizolvare in vitro. Acest lucru se datoreaza faptului ca metodele propuse sunt mult mai discriminative şi iau în considerare mai adecvat variabilitatea curbelor de dizolvare.

În plus, tehnicile propuse permit o reprezentare grafica elocventa şi rapida a distribuţiei datelor fara a impune restricţii de nici un fel asupra variabilitaţii acestora sau numarului de puncte masurate. Utilizarea tuturor informaţiilor disponibile limiteaza obţinerea unor rezultate dependente de date, inconvenient caracteristic metodelor bazate pe indicii f.