Rezumatul proiectului

Medicamentele puternic hidrofobe prezinta o mare permeabilitate prin membranele biologice fosfo-lipidice si apartin clasei II a Sistemului de Clasificare Biofarmaceutica (BCS). Solubilitatea devine astfel un parametru critic atat in dezvoltarea unor forme farmaceutice adecvate, cat si o dominanta a profilului farmacocinetic si a nivelului de expunere prin utilizarea in terapia medicamentoasa. Reprezentantii clasei II BCS au devenit subiectul unor frecvente rapoarte privind supradisponibilitatea prin dezvoltarea si utilizarea unor noi forme farmaceutice. Nu in ultimul rand, unele forme farmaceutice elaborate in urma cu 20 de ani prezinta o inalta variabilitate interindividuala, care nu poate fi atribuita nici polimorfismului genetic manifestat la nivelul populatiei, nici substantei medicamentoase. 

Proiectul propune modelarea dependentei proprietatilor biofarmaceutice ale medicamentelor hidrofobe incorporate in forme solide si semisolide de factorii de tehnologie farmaceutica, corelarea intre teste de cedare in vitro predictive si proprietatile biofarmaceutice pentru elaborarea unei metodologii de corelare a perfomantelor formelor farmaceutice moderne sau ale celor destinate unor cai alternative de administrare cu noile criterii bioetice de siguranta si eficacitate. Se va urmari dezvoltarea de modele predictive ale comportamentului biofarmaceutic in vivo din structura chimica, corelate cu teste dizolvare si difuziune, ca suport al reducerii numarului experimentelor in vivo, in procesul proiectarii de noi forme farmaceutice.

Suportul dezvoltarii unei noi metodologii de evaluare a performantelor biofarmaceutice pentru sistemele terapeutice actuale va fi reprezentat de experienta anterioara a membrilor grupului de lucru in domeniul biofarmaciei si farmacocineticii, respectiv de evaluarea in-vivo. Grupul a semnalat numeroase cazuri fie de control redus al procesului de cedare in vivo din forme farmaceutice administrate oral, fie de non-corelare ale profilelor farmacocinetice plasmatice cu concluziile evaluarii in-vitro prin implementarea testelor compendiale [Mircioiu C, Mircioiu I, Voicu V, Miron D: Dissolution-bioequivalence non-correlations. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2005 Mar;96(3):262-4, Mircioiu C, Voicu V, Miron D, Mircioiu I: Non-standard correlations: in vitro in vivo correlations for immediate release products: comparison of different bioequivalence experiments. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2005 Mar; 96(3):265-7]. Abordarea curenta a acestor cazuri de non-corelari urmeaza in prezent drumul clasic, incercand sa propuna argumente pentru momente ale absorbtiei bazate pe aspectul cinetic al procesului de dizolvare in-vitro, fara a se pune in discutie relevanta fiziologica a conditiilor stipulate de farmacopeele in vigoare, orientate catre controlul industrial al produselor farmaceutice.

In acest context, proiectul propune in prima etapa o analiza critica a lipsei de relevanta fiziologica a testelor de dizolvare / difuzie in vitro compendiale, urmata de proiectarea si validarea unor noi teste in-vitro care sa justifice profilele in-vivo obtinute de grupul de lucru in cadrul studiilor desfasurate pana in prezent. Obtinerea unor noi conditii de cedare in-vitro, cu putere predictiva asupra parametrilor proceselor absorptive in-vivo va permite astfel dezvoltarea unor forme farmaceutice optimizate, urmarindu-se ca punct final o variabilitate redusa a performantelor in-vivo.

Sunt abordate doua grupe farmaco-chimice de interes pentru care, in mod curent, se incearca la nivel mondial exceptarea de la studiile in vivo, pentru produse farmaceutice generice: oxicami (piroxicam, tenoxicam, meloxicam) si sulfonamide (nimesulid, glibenclamid, indapamid). De remarcat in acest context ca formele farmaceutice-vector pentru structurile amintite sunt cunoscute de grupurile de cercetare biofarmaceutica drept cazuri frecvente cu risc de non-bioechivalenta, chiar daca testele in-vitro indica un grad ridicat similaritate a profilelor de cedare. Un alt aspect care releva importanta proiectului este reprezentat de discrepanta remarcabila, persistenta, intre cadrul european de reglementare in domeniu, respectiv conceptul de “biowaiver” – exceptarea de la studiile in-vivo, si numarul extrem de redus de aplicatii depuse de producatorii de medicamente. Substratul acestei discrepante nu este reprezentat de lipsa unor date de experimentare clinica (evaluare adecvata a profilului farmacocinetic – farmacodinamic, a tabloului critic eficacitate-siguranta), ci de lipsa unei metodologii de testare in-vitro a performantelor biofarmaceutice, direct corelata si relevanta pentru particularitatile procesului de absorbtie, la nivelul diferitelor cai de administrare in-vivo. Oferind o solutie unei probleme critice pe plan mondial in dezvoltarea de produse farmaceutice generice, proiectul determina un impuls industriei farmaceutice de profil, precum si organismelor de cercetare in domeniu, facilitand, pe de-o parte, procesul de cercetare-dezvoltare, si reorientand procesul de cercetare in cadrul institutiilor universitare si academice catre aplicatii industriale directe.