Caracterul novator si complex al proiectului este probat de originalitatea domeniului abordat, aflat intr-o dezvoltare extrem de dinamica pe plan mondial.

Proiectul este deosebit de complex, incluzand studii de dizolvare si evaluari bioanalitice cu ajutorul echipamentelor de inalta performanta, (HPLC, LC/MS/MS, GC/MS), studii clinice pe grupuri de voluntari sanatosi desfasurate in conformitate cu regulile de Buna Practica in Studiul Clinic (GCP), analiza farmacocinetica si biostatistica utilizand tehnici matematice avansate si softuri specializate (Topfit, PharmStat, Statistica, Kinetica, SAS), analiza matematica si modelare, evaluari clinice, analiza farmacoeconomica etc.

In ceea ce priveste "tehnicile" inovatoare ale proiectului, acestea se refera la metode experimentale (dizolvare, bioanalitica), la abordarea matematica si statistica (diferite metrici si tehnici ANOVA specifice), modelare (non-linear mixed effects model). Un alt obiectiv inovativ consta in eleborarea de noi metode standard cu aplicare larga in industrie. Nu in cele din urma, directorul de proiect fiind atat farmacist cat si mathematician, reprezinta o sansa deosebita pentru o abordare integrata, cel mai dificil obiectiv in echipele de cercetare multidisciplinare.

- metodologia si tehnicile care vor fi utilizate, instrumente, echipamente, software,contributia fiecarui partener:

Universitatea de Medicina si Farmacie "Carol Davila", Bucuresti (UMF-B) - Departamentul de Matematici Aplicate si Biostatistica, Biofarmacie, Tehnica farmaceutica, Chimie Fizica, Toxicologie si farmacologie Clinica)

Metode de dizolvare in vitro

Metodele de dizolvare in vitro vor pleca pentru inceput de la metodele oficiale, din farmacopei. Vor fi dezvoltate noi metode, mai adecvate pentru prezicerea dizolvarii in vivo si pentru absorbtie, avand in vedere o estimare a conditiilor fiziologice. Noile metode vor fi comparate cu cele oficiale in ceea ce priveste fezabilitatea lor, consumul de timp si de bani, posibilitatea ca laboratoarele din industrie a le utilizeze pentru determinari de rutina.

Pe baza acestor noi metode de dizolvare si avand si studiile de bioechivalenta in vivo, vor fi incercate corelari IVIV. Tinand cont de puterea de prezicere a acestora, corelat si cu consideratiile practice, vor fi selectate cele mai potrivite teste in vitro pentru a fi validate. Metodele analitice vor fi complet validate.

Deasemeni, in functie de studiile de disponibilitate in vivo, va fi realizata si o validare partiala, in cadrul proiectului.

Medicamentele care contin in molecula lor atomi de azot cu electroni neparticipanti isi pot modifica forma in functie de pH-ul tractului gastro-intestinal. Metodele de dizolvare in vitro pentru astfel de structuri trebuie sa urmeze aceleasi modificari in timp, sunt metode foarte speciale.

Echipamente ce vor fi folosite: testere de dizolvare Erweka, spectrofotometre si/sau cromatografe de lichide de inalta performanta (Jasco, Varian, Waters etc.).

Elaborarea modelelor de corelare iviv

In primele etape vor fi incercate modelele de corelare oficiale din ghidurile FDA pentru medicamentele cu cedare modificata (tip A, tip B si tip C) in ceea ce priveste limitele aplicarii acestora la medicamentele cu cedare imediata. Vor fi incercate corelari neliniare in locul celor liniare in vederea extinderii limitelor de aplicare a acestora cu pastrarea credibilitatii rezultatelor.

Vor fi testate noi tipuri de corelari pentru noile metrici de dizolvare si bioechivalenta.

O metrica de "siguranta" derivata din norma cubica si metricile de bioechivalenta vor fi testate ca metrici de "similaritate" sau "non-similaritate". Va fi testata deasemeni semnificatia fenomenologica a metricilor de tip Mahalanobis. Pe de alta parte, metricile de dizolvare vor fi testate ca metrici de bioechivalenta. Va fi analizata dependenta corelarilor IVIV de metrici. Va fi luat in considerare si cazul mai complex al medicamentelor cu metaboliti activi. Va fi definita o metrica de "sensibilitate la formulare" care sa stabileasca o dependenta intre farmacocinetica metabolitilor si formularea farmaceutica. O astfel de metrica va fi folosita pentru verificarea ipotezei FDA cu privire la puterea mai mica a metabolitilor in comparatie cu medicamentul parinte de a respinge bioinechivalenta. In cazul verificarii acestei ipoteze, se vapropune Agentiei Nationale a Medicamentului si EMEA sa renunte la cererea de a evalua metabolitii activi, ca si criteriu obligatoriu in stabilirea bioechivalentei.

Vor fi incercate corelari IVIV plecand de la rezultatele obtinute cu noile metode de dizolvare, folosind diferite metrici.

Evaluarea sigurantei - Departamentul de Toxicologie si Farmacologie Clinica (TFC)

Avand in vedere ca toate predictiile implica un "risc statistic", acest risc va fi evaluat in termeni de risc biologic.

Se va acorda o atentie deosebita riscului de dumping prin cedare necontrolata.

TFC va superviza toate sudiile clinice. Metodele HPLC dezvoltate vor fi aplicate pentru a determina nivelele plasmatice ale medicamentelor (aproximativ 1000 probe / studiu de bioechivalenta).

TFC va controla si va evalua eliberarea in vivo a medicamentelor din sisteme de tip micro in experimentele pe animale.

Biopharmacy & Pharmacol Res S.A.

Elaborarea bazei de date IVIV

Datele experimentale relevante pentru proiect provenind din aproximativ 200 de studii in vitro si tot atatea studii de bioechivalenta vor fi incluse intr-o baza de date pentru corelari IVIV "iviv-correl data base" in cooperare cu Institutul de Statistica Matematica si Matematici Aplicate.

Noi metode bioanalitice

Medicamentele cu metaboliti activi trebuie separate din plasma, si deasemeni trebuie separati si metabolitii activi de medicamentul parinte si evaluati pe parcursul aceleiasi cromatograme, un obiectiv destul de dificil avand in vedere diferentele de polaritate si concentratie.

Echipamente disponibile: 3 sisteme HPLC cu sisteme de detectie UV si fluorescenta.

Studii clinice de bioechivalenta

Studiile de bioechivalenta includ studii clinice, analiza farmacocinetica si statistica in conformitate cu legislatia Romanaesca si Europeana. Toate studiile se desfasoara numai dupa aprobarea protocolului de lucru de catre Comisia Institutionala de Etica si de catre Agentia Nationala a Medicamentului. Intrucat toate studiile sunt mult mai scumpe comparativ cu fondurile cerute prin acest proiect, acestea vor fi suportate de catre producatorii de medicamente. In consecinta, medicamentele care vor fi selectate pentru validarea rezultatelor acestui proiect vor proveni din paleta de studii de bioechivalenta ce vor fi efectuate in urmatoarea perioada de catre BP-RES.

Facilitati clinice: 2 locatii cu cate 40 de paturi fiecare.

Pharma-Serv International S. R. L.

Ca urmare a unei inspiratii Europene nefericite, metabolitii sunt analizati in plasma chiar in cazul in care contributia lor la efectul terapeutic este extreme de redusa ca urmare si a concentratiilor foarte scazute. Cel mai adesea, separarea si determinarea cantitativa a metabolitilor nu poate fi realizata decat cu tehnici foarte sofisticate, respective LC/MS/MS.

Echipamente disponibile: 4 LC/MS/MS.

Institutul de Statistica Matematica si Matematici Aplicate "Gheorghe Mihoc - Caius Iacob" (ISMA)

Unitatea cu cel mai inalt nivel de cercetare fundamentala si aplicata, va fi responsabila de modelarea statistica (non-linear mixed effects model NON-MEM, non-standard ANOVA) aplicate in analiza factorilor determinanti ai variabilitatii, definirea si calculul metricilor probabilistice, clasificarea modelelor, definirea normelor de valorificare. Va verifica toti algoritmii si va superviza toate aplicatiile software.

Universitatea de Medicina si Farmacie "Iuliu Hateganu", Cluj Napoca (UMF-Cj)

Feedback-ul normal al corelarilor IVIV va fi modificarea formularilor farmaceutice pentru asigurarea profilului de dizolvare in vitro asociat cu disponibilitatea ceruta in vivo.

UMF-Cj va elabora modele coreland formularea farmaceutica cu cedarea si dizolvarea.

UMF-Cj va evalua experimentele privind medicamentele cu metaboliti activi pentru a estima influenta formularii asupra farmacocineticii metabolitilor. Va efectua unele experimente clinice si bioanalitice.

Facilitati: clinice, analitice si tehnologice.

Universitatea Bucuresti, Departamentul de Chimie Coloidala (UB)

Un aspect important al acestui proiect il va constitui deschiderea catre sistemele cu micro si nano particule ca sisteme de vectori medicamentosi. Eliberarea in vitro din aceste sisteme este chiar mai putin corelata cu performantele in vivo datorita reducerii numarului de studii clinice pentru astfel de formulari.

UB va prepara, controla si evalua eliberarea in vitro a medicamentelor din sitemele de micro si nano-particule.

Va sigura legatura cu Departamentul de Tehnologie Farmaceutica al Universitatii Paris IX, pentru pregatirea urmatorului proiect comun.

Labormed-Pharma S. A. ( LPh)

IMM, producator de medicamente, LPH va verifica aplicarea corelarilor IVIV la nivelul sarjelor industriale. Laboratoarele LPH vor realiza dizolvarea in vitro a substantei active pentru diferite sarje, pilot sau industriale, datele fiind ulterior correlate cu rezultatele din studiile de bioechivalenta effectuate. LPH va fi principalul sponsor al cercetarii clinice.